二甲双胍能减肥，早就不是什么秘密了。
但是，你知道二甲双胍为什么能减肥吗？
服用过二甲双胍的读者可能会说，“吃完二甲双胍，好像不太想吃饭了。”
确实如此，之前已经有一些研究观察到，二甲双胍似乎会影响服用者的食欲[1]。
但是，二甲双胍究竟是如何让我们不想吃饭，进而达到减重目的的。目前还鲜为人知。
今天，来自加拿大的世界著名学府——麦克马斯特大学——的研究团队，在《自然·代谢》上发表重要研究论文[2]，终于揭开了二甲双胍减重的神秘面纱。
原来，二甲双胍的减肥效果并不是降糖带来的意外“副作用”，而是二甲双胍直接起了作用。研究人员发现，二甲双胍会诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长分化因子15（GDF15），导致血液中GDF15水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制摄入高脂饮食的欲望
本研究的通讯作者是Gregory R。 Steinberg教授，Emily A。 Day和Rebecca J。 Ford是并列第一作者。
▲ 左到右：Hertzel Gerstein，Emily Day，Gregory Steinberg（图源：McMaster University）
同期发表的评论性文章给予这个研究高度的评价，两位德国科学家认为，这个研究将潜在的减肥药二甲双胍与GDF15这个神奇的蛋白联系在一起，在食欲和体重的调控方面迈出了重要的一步[3]。
要知道，之前已经有大量的基础研究表明，GDF15的高表达与长寿和心血管疾病风险降低有关[4]。这会不会是二甲双胍在基础研究中表现出类似效果[5]的原因呢？
▲评论文章配的机制图
二甲双胍是使用最广泛的药物之一。而且这个药物非常神奇，除了降糖之外，非常多的基础研究发现，它还有潜在的减肥、抗癌、抗衰老、预防心血管疾病、治疗脱发等功效。有些甚至从流行病学分析中看到实实在在的效果
以上那些神奇的功效，我就不再展开讲了，感兴趣的朋友，一会儿翻到文末，扫描二维码，就可以在我们精心打磨的《医学趋势50讲》里面看到。
好了，咱们言归正传
在上面提到的所有“意外”功效里面，最有潜力的是减肥。有太多的临床研究观察到了二甲双胍的减肥效果[6-8]。而且奇怪的是，一些研究表明，二甲双胍的减肥效果，不是通过增加能量的消耗实现的[9]，而是抑制了食欲[10]。
那二甲双胍究竟是如何抑制食欲的呢？目前还无人知晓。
以上就是Steinberg教授团队发起本研究的大背景。
那，如果想要搞清楚二甲双胍抑制食欲的机制的话，从哪里下手比较好呢？
Day和Ford两位一作，在导师的指导下选择从肝脏开始。这里面有两个原因，第一个是，把二甲双胍吃进肚子里之后，全身各处，就数肝脏和肠道的浓度最高了[11]；第二个是，由于最近几年关于肝因子调节代谢的研究比较受关注[12]
总之，这个研究，它就围绕肝脏展开了。
▲ 论文首页
有了研究对象，第一步操作就很简单啊。给小鼠喂二甲双胍，然后把肝摘下来，看看二甲双胍影响了哪些基因的表达。
有1403个基因的表达发生了变化。为了进一步缩小范围，以及能找到有临床价值的基因。他们又找来了一个人体研究队列[13]，和小鼠的基因变化做个比照。
最后，他们盯上了有“厌食激素”之称的GDF15。它在小鼠的肝脏组织中，表达水平飙升了80%。人体血液研究也发现GDF15在接受二甲双胍治疗之后上升，而且血液中GDF15的增加与体重减轻有关。
好在最近也有一些研究发现了GDF15与后脑的一个受体结合，实现抑制食欲减轻体重的目的[14]。而且，就在前不久，有研究发现GDF15确实在肝脏里面高表达[15]。
▲GDF15的表达差异（a）；人体队列的数据（b）
随后，Day和Ford在肝细胞系中确认了二甲双胍对GDF15表达的上调作用，证实肝细胞确实有合成并往细胞外分泌GDF15。而且，他们还确定，二甲双胍是通过增加激活转录因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP；也称为DDIT3）的表达，促进GDF15的表达和分泌。
有了上面那些数据，二甲双胍减肥的分子通路基本算是摸清了，是时候在小鼠体内检验一下了。Day和Ford弄到了GDF15缺陷型小鼠，就是这些小鼠不会再表达GDF15了。
和GDF15基因还在的小鼠（野生型）相比，GDF15敲除小鼠在喝了二甲双胍水之后，血液中的GDF15确实没有上升，野生型小鼠的GDF15就升高了。不过，当给小鼠喂食普通饮食的时候，两种小鼠的食量却没有差异。这就尴尬了……
不过，当研究人员把普通饮食换成高脂饮食的时候，他们期待的现象终于出现了。二甲双胍能让GDF15基因还在的小鼠少吃高脂饮食，但是没有GDF15基因的小鼠，就不理二甲双胍那一套了，吃的停不下来
▲ 普通饮食（bcd）与高脂饮食（fgh）之间的差异
对于这个结果，研究人员认为，二甲双胍可以通过上调血液中GDF15的浓度，抑制小鼠对高脂饮食的食欲。而且GDF15与饮食之间可能有相互作用，需要进一步研究。
最终，Day和Ford还进一步评估了其他因素可能的影响。最终确定，二甲双胍的减肥作用确实是通过GDF15抑制食欲引起的。而且，二甲双胍对血液GDF15浓度的影响与剂量有关，其他的降糖药没有二甲双胍这样的作用机制。
据统计，目前围绕二甲双胍开展的临床研究超过1500个，许多是与癌症、心血管疾病，甚至是衰老相关。而我们前面也介绍过，血液中GDF15的水平与运动状态[16]、癌症、心血管疾病[12]、衰老有相关性。甚至它还是一个全因死亡率的预测指标[17]。
因此，GDF15在二甲双胍治疗过程中的作用值得更深入的研究。
总之，期待科学家们逐步揭开围绕在二甲双胍周围的谜团，释放潜藏在它身上的能量。
